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天然药物也会引起肝损害
天然药物也会引起肝损害
发表者：施维群 (访问人次：2420)
在长期的实践过程中，中华民族积累了使用中草药治疗各种疾病的丰富经验，天然药物成为中医治病的主要手段。在重视药物疗效的同时，对可能发生的不良反应的观察也一直受到重视。天然的东西不一定是安全无害的。和其他药物一样，中草药也会有毒副作用及不良反应，全球有350多种植物含有肝毒性的生物碱，欧美国家也有用野石蚕减肥、虫痢草保健戒酒等引起肝毒性的惨痛教训。能引起肝损害的各类药物（包含中成药在内）达数百种，中草药引起肝损害的发病率占药源性肝病的32.6％，据综合国内文献报道，1986～2002年，国内杂志公开发表中药致肝损害病例共800多例，并表现逐年上升趋势。近来，又有人把中药不良反应，列入药品不良反应“三大祸害”之一。近年来各类药物引起肝损害的构成比看：抗痨药33.7％，中草药23.7％，解热镇痛药10.8％为前三位。所治疗的原发病对引起肝损害的中药分类：骨关节的中药33.4％，肾疾病的中药25.9％，皮肤科的中药20.3％，甲状腺疾病的中药7.3％为前四位。
怎么来看待天然药物的不良反应？我们首先必须区分中药和草药的不同之处：中药是比较安全的，在中医理论指导下辨证组方、辨证用药，经过千百年来的医药实践，经严格加工炮制，且有理论上的配伍禁忌等，入国家药典的药材，而草药则是民间根据经验用来治疗或缓解某一病痛的天然植物。
古代对药物的“毒性”均有不同的概念：
1.早期所谓“毒药”是泛指所有能治病的药。
2.药物“毒性”又指气味的偏性。
3.专指对人体有害的毒副作用，如《神农本草》载药365种。按功效和毒性分上品－无毒；中品－无毒有毒，斟酌其宜；下品－多毒不可久服。
中医文献中的“十八反”、“十九畏”说明古人已注意对某些药物配伍时可产生的毒副反应。而草药则为民间以所习用的同物不同名，同名不同物的现象较为普遍，不良反应难以追踪观察，更别说药理的毒理实验了。
天然药物的副作用分类常见：1、副作用；2、毒性作用；3、过敏反应；4、特异质反应；5、依赖性；6、致癌致畸；7、致突变。然而引起的的肝损害，不仅仅发病率明显上升，而且死亡率偏高，很值得引起临床工作者的重视。特别是滥用、误用、长期过量服用、营养健身保健饮用、明间偏方等中毒发生的机会更多。因此，要认识药源性肝损害发病的特点与机制，严格用药原则，注意配伍禁忌，保证安全用药，对减少药源性肝病的发生有着重要的意义。
不良反应的主要原因
（一）医患双方在使用上的问题
1、 过量用药：传统概念和广告宣传的误导。中药无毒无副作用，超量无妨。黄药子致药物肝，人参60g致失明等。
2、 药不对症：撇开中医临床用药的精髓，辨证施治中的寒者热之……等原则用药。
3、 滥用药物，受中药可有病治病，无病补身的错误观念影响。
4、 用药持续时间过长，以致蓄积中毒。如甘草长时期服用致假性醛固酮增多症。
5、 药物配伍不当：中药配伍不当尚不多见。中西合用引起不良反应日益引起重视。如麻黄与优降宁，石膏与强心甙类。
总之为医患双方缺乏对某些中草药及其制剂具有潜在肝毒性的认识。
（二）药物本身的问题
1、 药材的药理作用及化学成分。甘草——水钠潴留，排钾等。
2、 中药品种混淆而错用误用。木通——通草混用，广防己（马兜铃科）代替粉防己，欧洲用于减肥药，造成十余例肾衰等。
3、 药材质量问题：环境，收获季节，药用部位，储运等可影响质量。如环境污染致药物重金属含量超标，储运不当药物霉变等。
4、 炮制煎煮不当，本身为了降低其毒副作用，不按规程适得其反。
（三）机体因素
1、 性别：女性发病率高于男性。
2、 年龄：老人，幼儿高于青壮年。
3、 特殊生理病理状况：妊娠，哺乳，肝肾功能不良者。
4、 个体差异。我们在临床中亦见到一些使用当归致月经不净或遗精的。
按照损害肝脏表现的类型分类
1、 可致肝细胞型损害的药物
主要表现为中毒性肝炎类型的中药有黄药子、苍耳子、蓖麻子、土三七、鸦胆子、五倍子、川楝子、雷公藤、千里光、艾叶、白芨、防己、青黛、大黄、泽泻、姜半夏、桑寄生、地榆、密陀僧、虎仗、石榴皮、酸枣根皮、天花粉、雄黄、砒石、复方青黛子、农吉利（野百合）、鱼胆、蒲黄等。
2、 可致胆汁淤积型或混合型的药物
引起胆汁淤积型或混合型肝损害的中药有苍耳子、贯众、红茴香、铜绿、复方丹参注射液、壮骨关节丸、金果榄等。
按照中草药所含主要有毒成分及化学性质分类
含生物碱类
生物碱是一类含氮的结构复杂的杂环化合物，其毒性除了对神经系统的损害外，近年发现能损害肝脏的生物碱也不少见，可分为以下数种。
1. 含羟基双稠吡咯啶生物碱
含有羟基双稠吡咯啶生物碱的中药有野百合、千里光、土三七、大白顶草、猫尾草等。这类生物碱摄入后在细胞色素P450的作用下转化为吡咯衍生物，这种不稳定的代谢产物除了引起计量相关性肝损害外，而且能导致实验动物肿瘤生成。急性中毒类似肝炎表现，慢性中毒类似肝硬化表现。
2. 含延胡索
含有延胡索的中药有元胡、金不换，这类中药常用作镇痛剂，不曾重视其肝毒性。国外发现健康人服此类药物20周后发生急性肝炎，故这类生物碱对肝细胞代谢有直接毒性。
3. 麻黄碱
中药麻黄所含麻黄碱，对中枢神经系统、心血管及呼吸系统均有兴奋作用，除了发现头痛、头晕、震颤、心律失常及高血压外，还发现中毒性肝炎的报道。
4. 其他含生物碱的中草药
其他含生物碱的中草药有雷公藤、乌头及常山等，均有不少引起中毒性肝炎或慢性肝损害的报道。
含苷类
苷类由糖类和非糖部分组成，其非糖部分称为苷元，依苷元结构的不同可分为皂苷、黄酮苷、强心苷、氰苷等。含有皂苷、黄酮苷的中药如黄药子、柴胡、广豆根、芜花、黄芩等可引起肝损害。黄药子既能损害肝细胞，又能影响胆汁排泌，损肝的轻重程度与计量有关，多数服入总量达500～1500g后发病，发病后症状严重。与其毒性成分薯蓣皂苷、薯蓣毒皂苷、黄独素、黄毒萜A、B、C等有关。黄芩、柴胡、苍术、番泻叶等损害肝脏的表现均与其相关苷类有关，表现为中毒性肝炎或肝坏死。黄药子损害肝脏单味药中，国内文献报道46例，居第二位。
含萜和内酯类
含萜和内酯类的结构复杂，包括有酸和酚等化学物质。代表药物有雷公藤、苦楝、艾叶、决明、贯众等。雷公藤含有二萜类、三萜类、倍萜类对心肝肾均有损害作用，可引起中毒性肝炎及慢性肝损害，国内文献报道雷公藤所致肝损害91例次，居单味损肝中药的首位。
苦楝全株有毒，其毒性成分含苦楝素、苦楝萜酮内酯，均可刺激和损害胃肠粘膜，吸收后作用于肝脏，表现为纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝肿大及黄疸等。艾叶主要含挥发油和苦艾素，内服除刺激肠道外，亦可引起中毒性肝炎。
含毒性植物蛋白类
此类植物蛋白，多存在于种子内，具有细胞原浆毒的作用，如苍耳子、蓖麻子、油桐子、望江南子，毒性作用不仅损害肝脏，还损害胃肠粘膜及肾脏。
动物及矿物质类
动物类中药如红娘子、鱼胆、猪胆、蟾蜍、穿山甲、蜈蚣、以及矿物类中药如雄黄、密陀僧均可引起中毒性肝损害。
动物实验有肝损害的中草药
根据全国中草药汇编及中药大辞典，注有肝毒性（多有动物实验）的中草药有白花、丹参、五色梅、丁香、芄铁、土荆芥、大风子、大白顶草（含千里光生物碱）、千里光、天花粉、冬青叶、肉豆蔻、合欢皮、麦角、芸香、麝香草、七叶一枝花、冬青草、喜树等，其中多已提出有毒成分。上述有肝毒性的中草药，不宜与具有肝损害的西药合用，合用可以加重肝毒性反应。也有进行药物淋巴细胞刺激试验呈阳性的复方中药，而单味药则为阴性，如葛根汤，其可能是相互作用的结果。
含有水解鞣质的药物
五倍子、诃子、石榴皮、酸枣根皮、虎杖、老虎泡叶、黄沧叶、橡碗等均含有水解型鞣质，对肝有严重毒性作用，这类药用于烧伤外用药时亦可吸收造成重度肝小叶中心坏死。
中成药对肝脏损害
中成药乃复方制剂，由于服用及携带方便，近年来应用非常广泛，引起不良反应的报道也逐渐增加。致肝损害最突出依次为壮骨关节丸、疳积散、复方青黛丸、克银丸、小金丹（片）、首乌片、增生平、润肤丸、昆明山海棠、银屑散、六神丸、状骨粉等，其他可见湿毒清、状骨伸筋胶囊、养宝伸筋胶囊、骨仙片、妇康片、化淤丸、双黄连口服液、银翘片、川琥宁注射液、人参白术丸、牛黄解毒片等。几种引起肝损害较多的中成药有以下几种：
1.壮骨关节丸
壮骨关节丸损害肝脏的药物主要是独活、淫羊藿。独活中的有效成分佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、花椒毒素等，均直接损害肝细胞。其病理变化为肝细胞肿胀、脂肪变性等。淫羊藿有雄激素样作用，干扰肝细胞的代谢及干扰胆汁的排泄，可引起胆汁淤积。
2.疳积散
疳积散含有广丹和朱砂，均属有毒物质，其主要成分为四氧化三铅及硫化汞，久服或过量均可引起中毒。
3.复方青黛丸
复方青黛丸（胶囊）含有土茯苓、丹参、白术、建曲等。用于治疗银屑病，引起肝损害的表现为肝炎型，病理以肝细胞坏死为主。
4.雷公藤片
雷公藤片多用于治疗类风湿关节炎、肾病，表现为单项肝功能异常，如转氨酶升高，少数发生黄疸。
5.何首乌片
何首乌片用于抗衰老、养颜健身，其主要成分为蒽醌衍生物，对肝脏具有毒性作用。引起肝损害表现主要是轻或中度的黄疸。
6.六神丸
六神丸中的明雄黄含有毒的砷化物，长期或大量服用后会发生砷中毒，药物可在体内蓄积，作为原浆毒，引起肝脏、肾脏及多脏器损害。方中的蟾酥含有蟾酥毒，具有洋地黄样作用。
7.小柴胡汤
小柴胡汤由柴胡、半夏、生姜、黄芩、大枣、人参（或党参）、甘草七味草药组成。柴胡能改变细胞原浆表面，因而是一种原浆毒。新近研究提示肝损害更可能与黄芩的原浆毒有关。
8.其他
较少文献报道有肝损害的中成药还有疏风定痛丸、防风通圣丸、龙蛇追风胶囊、除风丸、血毒丸、九厘散、追风透骨丸、复方丹参注射液、葛根注射液、麻仁石甘汤、宁红减肥茶、消渴丸、川楝素片（驱虫）、千里光注射液、丁香油、鼻康片、猪苓多糖、参麦注射液等。
天然药物肝损害的诊断与治疗
（一）天然药物肝损害的诊断
1、服药后一般1～4周出现肝功能损害，亦可在服药后数月甚至更长时间出现。
2、临床症状可有发热、关节酸痛、皮疹、抓痒、黄疸等。
3、有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的临床或病理征象。
4、白细胞移动抑制试验或淋巴细胞转化试验阳性。
5、肝炎病毒标志物均为阴性。
6、偶然如再次给药，又可发生肝损害。
如有上述（1）项，加上第（2）至第（7）项中任何二项，即可考虑药物性肝损害。另有认为作尿葡萄糖二酸测定有助于诊断。
（二）鉴别诊断
药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。
1、与病毒性肝炎的鉴别要点①急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般3～5d体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。②慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别，乙型和丙型肝炎多为隐袭起病，并有肝病的家族史或输血史等。③无用药史及药物过敏史④肝炎病毒学检查为阳性。
2、与酒精性肝炎的鉴别要点①酒精性肝炎的患者有长期大量饮酒史；药源性肝损害患者有服药史。②酒精性肝炎患者多有酒精性周围神经病性损害；药源性肝损害患者可有皮疹、瘙痒等过敏性表现。③酒精性肝炎患者的血清γ－GT明显升高，AST/ALT升高。④酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转；药源性肝损害停药后肝功能好转。
3、与自身免疫性肝病的鉴别要点①自身免疫性肝炎多见于女性；②常伴有肝外系统表现；③血沉加快，血清球蛋白明显升高；④自身抗体检查为阳性，有30％的患者可检出狼疮细胞。
4、鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害①治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。②发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原有的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害。
（三）防治
针对目前天然药物所致肝损害的原因与现状，我们今后的临床工作要注意以下几个方面：
1、正确认识中草药的毒性，严格剂量、疗程、配伍、给药途径等环节，防止中毒的发生。
2、对有过敏史，年老体弱、肝肾功能不健全者应特别注意。
3、用药期间监视毒副反应，定期测定血象、尿液、肝功能检查。
4、一旦发现皮疹、黄疸、肝功能异常，应立即停药。
5、停用致病中草药。
6、支持疗法：卧床休息，维生素B及维生素C的应用，消化道症状严重者除对症治疗外，静脉滴注高渗葡萄糖液。维持水电解质平衡。
7、明显淤胆者可应用腺苷氮氨酸及熊去氧胆酸治疗。
8、暴发性肝功能衰竭者，按暴发性肝炎治疗原则处理。
9、还原型谷胱甘肽（GSH）对某些药物肝病有较好的疗效，可静脉滴注600mg/d，2～4周为1疗程。
10、加速药物的排泄，如急性中毒的可给予洗胃、导泻、活性炭吸附等，还可通过渗透性利尿、血透等。
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2013-09-19 09:43:59
