（四）疫苗治疗

疫苗治疗是指给患者注入白血病抗原，以激发其体内的特异性抗白血病免疫反应。早期的白血病疫苗主要是用放射线照射或其它方式灭活白血病细胞后而成，或将白血病细胞溶解物与卡介苗等免疫佐剂联合应用。近年来多种疫苗受到广泛研究，如修饰的白血病细胞疫苗、APC疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、全蛋白疫苗、白血病细胞溶解物疫苗、抗独特性抗体疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗等。

1. 细胞疫苗

(1)    白血病细胞疫苗

自体或异体来源的肿瘤细胞灭活后联合卡介苗（BCG）、IFN或GM-CSF等佐剂，可延长患者的生存期（Mathe
G等，2001），Sakurai's研究小组已证实疫苗治疗后AL的晚期复发减少。由于白血病细胞不是功能完整的APC，因此很多研究通过增强白血病细胞的第1、2信号系统，使之成为功能完整的APC，称为修饰后的白血病细胞疫苗；如将共刺激分子（如CD80分子）基因、MHC分子基因、一些细胞因子基因如TNFa、IFNg、GM-CSF、IL12、IL2等转移入自体或一定HLA位点的异基因白血病细胞，使其成为功能完备的APC。I期临床试验显示，CD154转染的白血病细胞疫苗可诱导抗白血病细胞免疫反应，尚可增加Fas
诱导细胞凋亡的敏感性，从而直接诱导白血病细胞凋亡，CD154转染的白血病细胞疫苗治疗的II期临床试验正在进行中 (Kipps TJ ，2002)。

几份份临床试验显示，自体白血病细胞联合分泌GM-CSF 的白血病细胞疫苗治疗AML有肯定的疗效。(Zhang
WG等（ 2005 )报告该疫苗治疗难治复发的AML后 4/25 获得CR, 5/25获得 PR。 Ho
VT等（2009）报告了I期临床试验的结果，高危AML或MDS患者在allo-HSCT后早期采用该疫苗免疫治疗，治疗后可检测出抗白血病免疫反应，而GVHD没有增加，中位观察26
(12-43)月，9/10例完成了免疫治疗的患者持续完全缓解，6例长期持续完全缓解者的可溶性NKG2D 配体明显下降，3例患者CTL的 NKG2D
转为正常。美国Johns Hopkins （Borrello IM, 2009）的II期临床试验显示，先采用自体白血病细胞与分泌GM-CSF
的K562细胞免疫AML患者，然后收集其自体淋巴细胞与自体造血干细胞一起移植。 54例AML患者28例在移植前接受了疫苗 (52%)，全部CR患者的3年RFS
为 47.4%， OS 为57.4%；而 28例接受疫苗患者的 RFS 和OS 分别为61.8%、73.4%；
移植后对自体白血病细胞DTH阳性反应者的3年RFS为100%，而阴性者仅为48%；69%接受疫苗者的WT1 下降，其3年RFS 为61%
，而WT1不下降的3年RFS 为0%。Smith
BD等(2010)对19例伊马替尼(IM)治疗后获得主要细胞遗传学缓解但仍然有MRD的CML患者，除继续予以IM治疗外，再加用K562+GM-CSF疫苗治疗；免疫治疗前患者接受IM治疗的中位时间为
37 (13-53)月，免疫治疗组的BCR-ABL定量明显低于对照组 (P = 0.03)，
13/19例患者在免疫治疗后BCR-ABL明显下降，7例BCR-ABL检测不到，其中8例在免疫治疗前白血病负荷进行性增加。

Hus I 等（2008）报告采用B-CLL疫苗治疗的结果，将患者自己的10⁷ PBMNC (平均含78.56%
的CD19+/CD5+ 白血病细胞)照射后皮下注射给患者,开始每周1次共4次,以后改为每2周1次共8次 ；
8/17例患者在开始2次免疫时加入BCG；免疫治疗后5/17例患者的血WBC下降>25%， 5/17 患者的病情稳定，7/17
无效，淋巴细胞倍增时间增加；含BCG的疫苗治疗后CD3+ CD3+/CD4+、 CD3+/CD8+ T
绝对值增加，但是临床疗效无增加；免疫后血液单核细胞分化DC的吞噬功能增加 (p=0.006)。

大多数肿瘤相关抗原免疫原性弱，难以引起产生亲和力强的CTL。为了增加白血病细胞的免疫原性，Ingram W 等（2009）将表达CD80 (B7.1) 及IL2
的慢病毒（lentivirus）转移到AML细胞中（LV-CD80/IL2 AMLs），发现LV-CD80/IL2
AMLs刺激后自体T、NK、Treg细胞增加很少，但可增加自体及异体CD8+、NK细胞对AML的杀伤活性。

(2)    APC疫苗

APC具有丰富的第一、二信号系统分子，可将白血病抗原负载给APC形成APC疫苗。DC是功能最强的APC，用GM-CSF、IL4等细胞因子培养CR期白血病患者的外周血单核细胞或骨髓细胞可获得大量的DC，白血病抗原可以基因、多肽、蛋白、细胞溶解物，甚至完整细胞的形式负荷给DC
(Westermann J，2000；Yasukawa M，2001；Champlin RE，1997，
Charbonnier A，1999；Muller L，2001；Fujii S， Shimizu K等， 2001；Tanaka Y，2002；Han
P，2002)。Laskowski等（2003）用bcr-abl 多肽负载的DC治疗CML患者，免疫后可检测出抗原特异性免疫反应。Hus I 等（2008）还报告将B-CLL溶解物负载给患者自体DC，然后治疗12例0-2期早期B-CLL患者，免疫8次，共7.4´10⁶ DCs细胞；免疫治疗后5/12例患者的 CD19+/CD5+ 白血病细胞下降；有临床疗效者，血浆 IL-12升高， CD4+CD25(+)FOXP3+ T
下降。用WT1 mRNA负载的成熟DC作疫苗治疗CR期的AML正在
I/II期临床试验中，初步结果显示联合mRNA及白血病细胞溶解物负载DC的效果比单用mRNA或白血病细胞溶解物的疗效好。采用白血病细胞来源的热休克蛋白（HSP）作抗原的免疫原性比白血病细胞溶解物强，可望获得更好的疗效。

约20-60% AML患者的白血病细胞经培养后能分化为成熟DC，一些免疫排斥抗原如RHAMM
、PRAME在大多数患者的成熟DC表达增强，具有迁移诱导CTL
的能力。几份临床试验显示，用cml来源的DC疫苗治疗CML-CP患者，可诱导出CTL及迟发性对抗原特异性的皮肤反应，导致骨髓及血液中的bcr-abl阳性白血病细胞下降。Westermann
J 等( 2007)
用cml患者自体白血病DC治疗了10例格列卫或IFNa治疗不能达到完全细胞遗传学缓解的CML-CP患者；白血病DC治疗后，4/10例达完全细胞遗传学缓解或分子生物学缓解。另2份临床试验用外周血白血病DC免疫治疗CR期AML患者,可检测出Th1类因子增加及CTL，但临床疗效不太好
(Li
L 等, 2006；Roddie
H 等, 2006）。CD40L 刺激ALL细胞可恢复其抗原递呈功能，增加白血病抗原的免疫原性。 Luczynski
W等（2009）用CD40L和IL4培养25例儿童B-ALL细胞，然后检测其22种抗原mRNA水平和共刺激分子水平，显示CD40L可刺激ALL细胞的
PNPT1, PMPCB, HMMR/RHAMM, BSG 及ERCC1LAA抗原表达上调。

    究竟白血病来源DC与正常细胞来源DC相比谁更好目前尚无结论。

2. 多肽或蛋白疫苗

    随着越来越多的白血病抗原被发现，一些研究采用白血病免疫排斥抗原多肽（与TCR结合的多肽）来免疫患者。bcr-abl，RHAMM、WT1、PRAME、PR1等多肽疫苗已进行了临床试验。

 I期临床试验显示联合应用多种bcr/abl多肽皮下注射，免疫后可检测出特异性抗体及细胞免疫反应，且安全，但未观察到临床疗效(Pinilla
-Ibarz J,2000)。Cathcart K等(2004)用bcr/abl多肽联合QS-21佐剂混合疫苗治疗14
例CML-CP患者，无明显毒性，可检测出特异性免疫反应及一定临床疗效，但因为同时用了格列卫，DLI，多肽疫苗的临床疗效尚有待确定。

    用PR1多肽与福氏佐剂或GM-CSF联合免疫，对多数患者可诱导特异性免疫反应，5/15例有临床疗效，2例难治性AML获得分子生物学缓解，分别持续8月、3年。Muzaffar
H等(2007a)报告了PR1多肽联合不完全福氏佐剂及GM-CSF疫苗治疗髓系白血病的I/II期临床试验， AML 42例，CML 13例，MDS
11例，每例患者免疫3次，逐渐增加剂量，每3周1次；免疫后25/53 (47%)  可检测到PR1特异性免疫反应，有免疫患者中 9/25 (36%)
例获得临床反应，无免疫反应中仅3/28 (10%) 例获得临床反应 (p=0.03)；有免疫反应组的EFS更长，分别为8.7月，2.4 月 (p =
0.03)；13例在CR期接受疫苗的患者中，4例中位CCR 30.5 月 (11–59月)；部分患者的
PR1特异性免疫反应持续4年；多参数分析显示，骨髓原始细胞<10%与是否产生免疫反应及长期EFS有关
(p=0.001)；说明疫苗主要对白血病负荷低者有效。该疫苗对改善HSCT后的OS及EFS也有作用。 Muzaffar
H.等（2007b）采用此种疫苗治疗了20例HSCT后的髓系肿瘤(13例 AML 或MDS、7 例CML)，16例接受allo-HSCT，
4例接受Auto-HSCT，至少4周未用免疫抑制剂，没有需全身治疗的AGVHD、CGVHD；免疫时5例CR，15例可检测出白血病细胞；HSCT后中位时间9.5
(1–220) 月用疫苗免疫3次；免疫后中位观察56.5 月 (27–89)，PR1-CTL增加2倍者称为有免疫反应(IRV)；免疫后11/20
(55%)被观察有IRV，9 of/11 (82%) IRV+ 者有临床反应，仅 1/ 9 (11%) IRV阴性者有临床反应(p =
0.005),两组的中位EFS 分别为23.8、 1.9月(p=0.03)。

 WT1多肽疫苗治疗AML 、MDS、MDS伴骨髓纤维化也显示出一定疗效,
WT1疫苗的临床疗效与CTL升高的程度相关，但引起1例MDS患者的全血细胞减少（Oka Y等，2003；Mailander V等,2004；Yoshihiro
Oka等, 2006； Keilholz U.等,2006）。

Rezvani K.等(2007)采用 PR1及 WT1 多肽联合Montanide 佐剂及GM-CSF疫苗治疗了8例PR1及
WT1阳性及HLA-A*0201 阳性的髓系恶性肿瘤(MDS 2例、AML 5例、 CML 1例)；免疫后 7/8例患者可检测出对PR1的 CD8+
T细胞反应； 5/8例对WT1 有反应；8/8 对一种或两种抗原有反应，对 PR1或 WT1+的CD8+ T细胞反应与患者的WT1 mRNA
表达下降有关；患者中位存活252 (105–523) 天。

Schmitt M.等(2006)报告了 欧洲多个国家参与的用RHAMM/CD168-R3多肽疫苗联合GM-CSF治疗的I/II期临床试验结果，患者为RHAMM/CD168-R3抗原过度表达的AML、MDS、MM,免疫治疗后5/10例患者的RHAMM/CD168-R3
CTL升高，RHAMM/CD168表达下降，3/6的患者CD33+白血病细胞下降，1例MDS患者不再需要输血。Greiner J.等 (
2007)报告了RHAMM- R3 多肽加不完全福氏佐剂疫苗治疗25例仅有MRD
白血病患者(AML、MDS、MM、CLL)的I/II期临床试验结果；每2周免疫一次，同时用GM-CSF 5
天；免疫后70%的患者都可检测到抗RHAMM-3的特异性免疫反应，4/10例患者IL2升高者临床有效，表现为骨髓原始细胞下降，或MDS不需要输血，临床有效者RHAMM
表达下降。

  其它一些疫苗正在临床试验中，可望用于白血病的联合治疗。 Li Y等（2007）在动物体内用PML-RAR
DNA与 GM-CSF (hGM-CSF)
连接的DNA质粒疫苗可诱导抗急性早幼粒细胞白血病(APL)的免疫反应。白血病细胞来源的热休克蛋白(HSP)可携带其多种抗原成分，用CML血细胞的HSP70治疗了5例格列卫无效的患者，全部获得主要遗传学缓解，可检测出对疫苗的特异性免疫反应，但由于患者同时接受了其它治疗，因此HSP70疗效尚有待确定。mHag
HA-1, HA-2, ACC1,
ACC2多肽疫苗正在I/II期临床试验中。抗独特型抗体联合HLH佐剂及GM-CSF治疗稳定期的滤泡淋巴瘤有一定疗效（Koc
ON.等, 2007）。CpG-ODN和GM-CSF与疫苗联合应用可增加T细胞趋化到抗原部位（Haining W.等, 2007）

（五） 非特异免疫调节剂及细胞因子治疗

1. 非特异免疫调节剂或佐剂

Coly’s毒素（多种细菌毒素混合物）是最早采用的非特异免疫刺激剂，其它尚有卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（C.parvum）、细胞壁骨骼（CWS）、内毒素、磷酸脂多糖(LPS)、海藻糖、胸腺肽、OK432、左旋米唑、多种佐剂等。

目前非特异免疫刺激剂主要以佐剂的形式与疫苗等方法联用，如琥珀酰化钥孔傶血兰蛋白（keyhole limpet
hemoanin，KLH)、不完全福氏佐剂、分支杆菌疫苗(SRL172)、Montanide
ISA-51、QS-21、CpG-ODN、脂质多糖（LPS）、热灭活的布鲁氏杆菌流产胎(eat-killed Brucella abortus，
HKBA)、牛痘病毒、鸟痘病毒等。免疫佐剂可通过以下几方面增强疫苗的作用：模仿炎症或细胞死亡信号吸引APC到达抗原注射部位，促进APC摄取抗原，诱导APC成熟以增加抗原的递呈，刺激T细胞，激活和扩增抗原特异性CTL或B细胞。

TLR拮抗剂可以作为佐剂，使免疫反应向Th1或Th2类反应发展。
TLR拮抗剂可增加DC向淋巴组织迁移、抗原递呈、细胞因子分泌，激活非特异免疫细胞，克服Treg介导的T细胞抑制。CpG-ODN可针对TLR9，与疫苗联合用于临床治疗淋巴瘤、肺癌等恶性肿瘤。双链DNA通过TLR3将病毒的危险信号传递给DC，
DC吞噬转染了dsRNA (poly-(I:C)) 的AML细胞后，
其成熟标志增加，炎症性细胞因子增加。BCG为TLR2/4的拮抗剂。研究证明TLR3及TLR7的拮抗剂poly-(I:C)和R-848联合是最强的激活剂。

近年研究发现，反应停或其类似物除了有抑制血管内皮生长因子的作用外，还有多种免疫调节作用，包括抗TNFα及诱导CTL增殖的作用，故被用于治疗多种恶性肿瘤性疾病。

2. 细胞因子

一些细胞因子有增强免疫细胞增殖与功能的作用。自80年代以来，多种细胞因子进入了临床试验，如IL2、IFN、GM-CSF、IL4、IL6、IL12、TNFα等，应用最多的是IFNα及IL2。一些细胞因子还可作为佐剂联合疫苗以增加疫苗的效果，如IFN及GM-CSF，GM-CSF是最成功的佐剂。

(1) 干扰素(IFN)

IFN为临床最常用的细胞因子，有I型、II型和III型。I型包括
IFNα、IFNβ、IFNδ、IFNω；II型IFN主要包括IFNγ；最近发现了IFN-λ,又被称为为III型IFN。I型和III型IFNs可由很多细胞产生，而II型IFN主要由激活的T、NK、NKT、γδT细胞产生。IFN治疗白血病的作用与以下效应有关：抗增殖效应、诱导细胞分化、上调白血病细胞的MHC分子表达、降低原癌基因的表达、激活NK、DC、Mf，诱导DC等APC的成熟等。

IFNα是临床应用最多的细胞因子，具有较强的抗病毒、抗增殖作用。大量临床结果显示IFNα对CML、CLL、HCL、ATLL有效。IFNα治疗CML-CP的细胞遗传学有效率为30-40%，主要细胞遗传学缓解(MCR)10%左右，可延长患者的生存期，降低急变率；IFNa联合AraC可提高细胞遗传学反应率（Talpaz
M等，1991；Guilhot F，1994；Guilhot F，1997；Kantarjian HM, 2003）。

CML患者在allo-HSCT前是否采用IFNα治疗与预后无关（Lee SJ，2001)，
allo-HSCT后复发的CML用IFNα仍有一定效，但可诱发或加重GVHD （Higano CS,1993；Browett PJ，1994）。

虽然对大多数CML患者的一线治疗是洛氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)，很多患者可以获得分子生物学缓解，但是伊马替尼不能消除白血病干细胞，患者仍可能复发。临床试验显示，干扰素与伊马替尼联合应用可以增加CML患者的分子生物学缓解率，目前III期临床试验正在进行以确认这一结论。

IFNα联合GM-CSF治疗allo-HSCT后复发的AL患者有一定疗效，但例数太少，结果有待证实；可增加DLI治疗allo-HSCT后CML复发的疗效。Auto-HSCT后用IFNα
治疗ATLL 可延长CR期（Fujiwara H等，2002）。IFNα治疗HCL的疗效报告不太一致。Golomb HM等( 1992)用IFNα2b治疗了69
例HCL，11 例死亡，IFNα治疗³12 月者41/57例无效，7例发生第二肿瘤。但Pai S等(1999
)采用IFNa治疗18例HCL，总有效率88.9%，中位观察期31月，DFS 83%。IFNα治疗MDS的疗效不理想，副作用大( Nand S等，1992)
。

大多数CML采用伊马替尼(IM)治疗可获得CMR，但是大多数停止IM治疗后会复发。Hochhaus
A等(2007)报告，对20例CML-CP患者采用IM/IFN治疗后，再用IFNa维持治疗，可联合用PEG-IFN 2a (n=17) 或IFN 2a (
n=3)；维持治疗用 PEG-IFN (n=16)或 IFN (n=4)； IM中位治疗时间2.4 (0.2–4.9)
年，当停止IM时，19例患者为完全细胞遗传学缓解，1例无细胞遗传学反应；16例主要分子学缓解；中位观察 1.2 (0.1–3.1) 年, 15
例获得主要分子生物学缓解，其中7例为完全分子生物学缓解，10例病情稳定；3例分子生物学复发，再次予以IM治疗又获得分子生物学缓解；在IFN 维持治疗期间，
PR3从0.06% (0.02–3.5%) 升至0.14% (0.03–1.4%,p=0.03); 7/8患者IFNα 治疗有效者与IFNa治疗期间产生PR3-
CTL有关；提示IFNa可用于IM后的维持治疗。 Hochhaus A 等报告的II 期临床试验采用IM联合PEG- IFN 2a治疗40
例初治CML，根据Hasford 标准， 18 例(45%) 为低危患者， 21 例(53%)为中危患者，1例 (2%)
为高危患者；患者先接受羟基脲降低细胞后，第1组 20例患者先接受PEG-IFN 2a  180 µg/周治疗6周,
然后仅接受IM 400 mg/天治疗6周，最后用PEG-IFN 2a 为135 µg/周联合IM 400 mg/天治疗；第2组20例患者先接受IM
治疗6周，然后联合PEG-IFN +IM治疗，剂量同第1组。 治疗48、96 周后，CR率分别为 28 (70%) 、35
例(88%)，主要分子生物学缓解率(MMR， BCR-ABL 0.1%) 分别为21 (53%)、26
(65%)，分别有6、显示IM联合PEG-IFN治疗可提高CR及MMR率，毒性可耐受，但IM可抑制自体肿瘤抗原的表达，影响IFN的免疫效应。

(2) IL2

IL2可引起T细胞、NK细胞增殖并使其产生白血病溶解活性，产生IFNγ、TNFα及IL2受体α（IL2Rα）。

既往的一些临床研究显示，IL2对白血病负荷低的AML、MDS有一定疗效，使患者缓解，清除残留白血病细胞，延长CR期（Foa R
等，1991；Meloni G等，1994；1996；Bergmann L等，1995；Maraninchi D等，1995；Ganser A，2000）；
auto-HSCT后采用IL2可提高DFS率，降低复发率（Stein AS等，2003）；allo-HSCT后用IL2可增加GVL效应，但不加重GVHD（
Sykes M等，1990）；allo-HSCT后复发的患者输注LAK+IL2可诱导CR (Nnagayama等，1999)。rIL-2
治疗后患者血液NK细胞增加5倍，T细胞增加3倍(Stone RM等, 2009)。体外试验显示患者的PBMNC抗自体白血病细胞的杀伤活性增加。
大剂量IL2(HD-IL2)指 IL2 60-72万IU/Kg/次静脉注射或滴注q8h，毒性大，剂量限制性毒性主要为低血压、血管渗漏综合征导致的肺水肿、体重增加、心率失常、败血症、肝功异常等，大大限制了IL2的临床应用。IL2剂量为5-25
MU/次静脉注射、持续静脉滴注或皮下注射耐受性较好，毒副作用明显降低，疗效与HD-IL2相同（Ganser A等，2000；Farag S等，2002）。
但是IL2治疗表达CD25+白血病细胞，可能导致复发(Spiekermann K等，1995)
。近年的研究显示，IL2可增加Treg细胞的数量，几份临床研究显示IL2治疗CR期的 AML并不延长CR期（MacDonald D等，1990）；美国CALGB
协作组及ALFA协作组的随机分组临床试验均未显示出IL2可改善AML的OS（Baer M.R.等,
2006； Pautas C.等, 2007；Kolitz J. E.等，2007)。
美国CALGB协作组的III期随机分组临床试验的<60岁的AML患者在CR后及计划的化疗后接受IL2治疗，在第1–14、19–28、 33–42、
47–56、61–70及 75–90 天予以IL2 1 ´10⁶ IU/m² 皮下注射，在15–17、29–31、43–45、57–59 及71–73天予以IL2 12–15 ´10⁶ IU/m² 静脉注射；共有57例患者由于毒性不能继续IL2治疗；
IL2治疗组及214例随机分组观察患者的3年DFS分别为56%、45%(p=0.11)，3年OS 分别为68%、61% (52%, 72%) (p=.0.09)
(Kolitz J.E.等，2007)。

Brune  M. L.等 (2007)
报告了一个多个国家参加的III期随机分组临床试验，结果显示IL-2联合组胺二氢氯化物(HDC)可提高CR及巩固化疗后AML患者的 LFS；入组患者包括261
例CR1 期的AML，59例>CR1期的患者；每疗程给予IL2 18 000 U/kg/次，2次/天，联合 HDC 0.5
mg/次，2次/日，共3周；前3个疗程间隔3周1疗程；第4-10疗程每间隔6周1疗程；治疗组及未接受IL2+HDC组的LFS分别为11及8.8月(p=0.017)，
CR1期治疗组及未接受IL2+HDC组的LFS分别为 15及 9.7月(p=0.026)， 60月LFS概率在两组分别为(29.6 %、
20.6%,p=0.065) ，CR1期患者的LFS差异更明显(34.4、21.7%, p=0.024)；CR1期的中位 OS 分别为 44 月及 28
月。

不同剂量的IL2可使患者体内的NK细胞扩增。如果在用NK细胞时同时用抗白血病的单抗，可以通过ADCC效应来增加单抗和NK的抗白血病作用。

    用IL2常见副作用尚有发热、恶心、疲乏、嗜酸性粒细胞增加、注射部位反应、贫血、血小板减少、肝脾肿大等。

（六） 消除体内的免疫抑制因素

   迄今为止，大多数免疫治疗方法仅对负荷小的白血病患者有效，除了效应细胞与靶细胞比例的关系外，还因为肿瘤细胞本身可诱导产生多种免疫抑制细胞或免疫抑制因子。因此在免疫治疗前减少白血病负荷或降低体内的免疫抑制因素很重要。美国国立卫生研究院的Rosenberg等先给与氟达拉宾及环磷酰胺降低体内的免疫抑制因素，再回输肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗转移性黑色素瘤大大提高疗效。北京市道培医院的临床研究也显示先化疗再输注细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)或树突细胞共培养的CIK(DC-CIK)比单独化疗或单独用CIK/DC-CIK好。

    CTL相关抗原4 （CTLA-4) 是免疫调节的关键分子，是共刺激分子CD80, CD86
的配体，与CD80、CD86结合后可以抑制T细胞的激活。CTLA4
在激活的T细胞及部分Treg上表达，封闭CTLA-4可突破CTL对白血病抗原的免疫耐受。最近美国三个中心参与的I期临床试验采用
CTLA-4的单抗 (ipilimumab)
治疗了17例allo-HSCT后复发的恶性病患者，显示其毒性可耐受，未发生临床意义的GVHD，单独使用后2例恶性肿瘤CR，1例AML患者的原始细胞下降，1例CML在停格列卫及DLI后bcr/abl仍阴性2年半。

    研究显示，肿瘤部位的单核细胞、巨噬细胞通过释放自由基抑制NK等多种免疫细胞的活性。组织胺可抑制单核细胞、巨噬细胞释放自由基。几份临床研究报告显示，完全缓解期的AML患者在传统强化化疗后采用二盐酸组织胺治疗，可提高生存率（ Brune M等，1996；Hellstrand K等，1997；Stadtmaurer
EA等，2002）。